쇼그렌증후군 입마름의 원인 — 신경펩티드 서브스턴스 P와 NK1 수용체로 본 침샘 병리

쇼그렌증후군 환자의 입은 왜 늘 바싹 마를까요? 그 답의 실마리가 침을 만들게 하는 신경 신호물질에 있다는 연구를 살펴봅니다.

쇼그렌증후군에서 입마름과 눈마름이 생기는 핵심에는 단순한 '침샘 파괴'만 있는 것이 아닙니다. 침 분비를 켜는 신경 신호물질 서브스턴스 P(substance P)가 침샘에서 줄어들고, 그 신호를 받는 수용체(NK1R)는 오히려 늘어나며, 침샘 세포 자체가 스스로 죽어가는 세포자멸사가 동시에 진행됩니다. 오늘은 이 세 가지 병리 과정을 2023년 국제학술지 Cells에 실린 최근 연구를 통해 차분히 리뷰해보겠습니다.

쇼그렌증후군은 어떤 병이며 왜 입과 눈이 마르나

일차쇼그렌증후군은 면역세포가 자기 몸의 눈물샘과 침샘을 공격하는 전신 자가면역질환입니다. 그 결과 분비 기능이 떨어져 입마름(구강건조)과 눈마름(안구건조)이 나타납니다. 병리학적으로는 침샘 안으로 림프구가 무리지어 침투하는 '자가면역 상피염'이 특징이며, 시간이 지나면 분비세포(선방세포)가 위축되고 섬유화가 진행됩니다.

이 질환은 전체 인구의 0.15～3.3%에서 나타나며(진단 기준에 따라 차이), 환자의 약 95%가 여성으로 주로 폐경 전후 연령대에 집중됩니다. 혈액에서는 다양한 자가항체가 검출되는데, 항핵항체(ANA)가 약 70%에서 발견되고 anti-Ro/SSA, anti-La/SSB 항체가 가장 특이적인 지표로 쓰입니다. 진단에는 작은 침샘 조직검사에서 4㎟당 최소 50개 이상의 림프구 응집(focus)이 1개 이상 관찰되는 소견(focus score ≥1)과 자가항체, 그리고 침·눈물 분비 저하가 함께 활용됩니다.

그런데 입이 마르는 이유가 '침샘이 망가져서'만은 아닙니다. 침샘에 분포한 신경이 손상되고, 침 분비를 조절하는 신경 신호물질의 양이 달라지는 것도 중요한 원인으로 지목되어 왔습니다.

무엇을 어떻게 연구했나

연구진은 쇼그렌증후군 의심 환자에게서 얻은 작은 침샘(소타액선) 조직을 분석했습니다. 총 30명을 등록해, 국제 진단 기준(AECG)을 충족한 환자군 18명과, 같은 증상을 보이지만 기준을 충족하지 않은 특발성 건조증후군(sicca) 12명으로 나눴습니다. 그리고 두 군의 침샘에서 서브스턴스 P와 NK1 수용체, 세포자멸사 지표가 어떻게 다른지 웨스턴 블롯(단백량 측정)과 면역형광(조직 내 위치·양 확인)으로 정량 비교했습니다.

침샘을 적시는 스위치, 신경펩티드 서브스턴스 P

침 분비는 자율신경계가 조절합니다. 특히 부교감신경이 활성화되면 묽은 침이 왕성하게 분비되는데, 이때 침샘 신경섬유에서 분비되어 침 분비를 강하게 촉진하는 물질이 바로 서브스턴스 P입니다. 이 물질은 아미노산 11개로 이루어진 작은 신경펩티드로, 타키키닌(tachykinin) 계열의 대표 주자입니다.

서브스턴스 P는 단독으로 작동하지 않고 짝이 되는 수용체인 NK1 수용체(neurokinin 1 receptor, NK1R)에 결합해 세포 안 신호전달(PLCβ 경로)을 켭니다. 신경에서 분비된 신호물질이 침샘 세포의 수용체를 자극해야 비로소 침이 나오는 구조입니다. 이 신호물질은 침 분비뿐 아니라 통증 전달, 혈관 투과성, 그리고 비만세포·대식세포를 자극하는 염증 반응에도 폭넓게 관여합니다.

첫 번째 병리: 서브스턴스 P는 줄고 NK1 수용체는 늘어난다

웨스턴 블롯 분석 결과, 환자군의 침샘에서 서브스턴스 P 단백량이 뚜렷하게 감소해 있었습니다. 건조증후군군 대비 통계적으로 유의하게 낮았고(p < 0.01, n=9), 수치로는 β-액틴 대비 약 1.8 a.u.에서 약 1.0 a.u. 수준으로 떨어졌습니다. 면역형광 염색에서도 침샘 도관 상피세포의 신호(붉은색)가 환자군에서 확연히 약했고, 정량한 양성 면적은 약 22%에서 약 14%로 감소했습니다(p < 0.001, t = 6.302, n=5). 침 분비를 켜는 신호물질의 '발신량' 자체가 줄어든 셈입니다.

반대로 신호를 받는 NK1 수용체는 환자군에서 유의하게 증가했습니다(p < 0.001, n=9). β-액틴 대비 약 0.5 a.u.에서 약 0.77 a.u.로 올라간 수치입니다. 신호물질이 부족해진 상황에서 세포가 수용체 수를 늘려 어떻게든 신호를 잡아내려는 '보상성 상향조절'로 해석됩니다. 수용체가 충분히 남아 있다는 점은, 부족한 신호물질을 외부에서 보충하면 분비를 되살릴 여지가 있다는 치료적 단서이기도 합니다.

두 번째 병리: 침샘 세포의 세포자멸사 증가

침샘 손상에는 면역세포의 직접 공격뿐 아니라 세포가 스스로 죽는 과정인 세포자멸사(apoptosis)도 깊이 관여합니다. 연구진은 두 가지 지표로 이를 확인했습니다.

하나는 잘린 PARP-1(c-PARP-1)입니다. PARP-1은 DNA 복구에 관여하는 효소인데, 세포자멸사가 진행되면 카스파제-3에 의해 잘려 89 kDa 조각이 생깁니다. 이 잘린 조각이 환자군 침샘에서 유의하게 증가했습니다(p < 0.05, n=9). 수치로는 β-액틴 대비 약 0.38 a.u.에서 약 0.75 a.u.로 거의 두 배 늘었습니다. 다른 하나는 인산화된 JNK(pJNK)입니다. JNK는 카스파제 경로를 작동시켜 세포자멸사의 방아쇠를 당기는 효소로, 환자군에서 β-액틴 대비 약 0.71 a.u.에서 약 0.93 a.u.로 유의하게 상승했습니다(p < 0.05, n=9). JNK 신호가 켜지며 세포자멸사가 촉진되고, 그 결과 분비세포가 줄어드는 흐름이 확인된 것입니다.

세 갈래 병리는 하나로 이어진다

이 세 가지 변화는 따로 노는 현상이 아니라 하나의 사슬로 연결됩니다. 신호물질(서브스턴스 P) 감소 → 수용체(NK1R)의 보상성 증가 → 세포자멸사 증가로 이어지는 흐름이 함께 작동하면서 침샘의 분비 기능을 떨어뜨립니다. 침샘 위축이 단순히 수동적으로 마모되는 것이 아니라, 활성화된 세포자멸사 신호에 의해 능동적으로 진행될 수 있음을 시사합니다. 자가면역 외분비병증을 자연 발생하는 동물 모델(NOD 마우스)에서도 침샘의 신경펩티드 신호 저하와 세포자멸사 증가가 함께 보고되어, 이 사슬 가설을 뒷받침합니다.

이 발견이 치료에 주는 단서

지금까지 쇼그렌증후군의 분비 저하에는 만족스러운 치료법이 없었습니다. 현재 가장 효과적인 약물로 꼽히는 것은 부교감신경을 자극하는 필로카르핀(pilocarpine)인데, 그 정확한 작동 기전은 분명하지 않았습니다. 그런데 건강한 사람에게 필로카르핀을 복용시키면 침과 혈액에서 서브스턴스 P 방출이 늘어났고, 동물 실험에서는 신호물질 차단제를 쓰면 필로카르핀이 유도한 침 분비가 줄었습니다. 약효 일부가 신경섬유를 직접 자극하는 데서 온다는 의미입니다.

실제로 서브스턴스 P 유사체(eledoisin, physalaemin)를 점안액으로 투여한 임상시험에서는 눈물 분비가 유의하게 개선된 바 있습니다. 여기에 NK1 수용체가 늘어 있다는 이번 결과가 더해지면서, 저용량 신호물질이나 선택적 NK1 수용체 자극제가 입마름·눈마름을 다루는 새로운 표적이 될 수 있다는 가능성이 제시됩니다. 다만 아직은 기전 규명과 표적 제안 단계로, 실제 적용까지는 추가 연구가 필요합니다.

연구 결과의 임상적 해석과 시사점

정리하면, 환자군 침샘에서는 서브스턴스 P 감소와 NK1 수용체 증가가 동시에 확인됐고, JNK 활성화를 동반한 세포자멸사가 조직 파괴를 촉진하고 있었습니다. 신경펩티드 신호 저하는 침샘으로 가는 신경의 직접적 관여를, 세포자멸사 증가는 분비세포의 능동적 소실을 보여줍니다. 표본 30명의 초기 규모 연구라는 한계는 있지만, 인과관계로 확정되기보다 '병리 기전을 탐색한' 연구로서 입마름의 원인을 신경·면역·세포자멸사가 얽힌 결과로 이해하게 해줍니다.

이 글은 다음 논문을 토대로 정리했습니다. Rosso P, Fico E, Colafrancesco S, et al. (2023) Involvement of Substance P (SP) and Its Related NK1 Receptor in Primary Sjögren's Syndrome (pSS) Pathogenesis. Cells 12:1347.

인천 송도 이레한의원은 쇼그렌증후군을 비롯한 자가면역질환의 구강·안구 건조, 소화기 증상을 오랜 기간 진료해왔습니다. 검사 수치와 최신 연구 근거를 바탕으로, 단순히 증상을 가리는 데 그치지 않고 분비 기능과 전신 컨디션을 함께 살피는 관리를 지향합니다.

자주 묻는 질문

Q. 입이 마르는 것은 침샘이 완전히 망가졌기 때문인가요?
A. 침샘 조직 손상도 원인이지만 그것만은 아닙니다. 이번 연구처럼 침 분비를 켜는 신호물질의 감소, 신경 손상, 분비세포의 세포자멸사가 함께 작용합니다. 조직이 일부 남아 있어도 신호 전달이 무너지면 분비가 떨어질 수 있습니다.

Q. 신호물질은 줄었는데 수용체는 왜 늘어나나요?
A. 신호물질이 부족해지면 세포가 수용체 수를 늘려 남은 신호라도 더 잘 받으려는 보상 반응으로 해석됩니다. 역설적으로 이는 부족한 신호물질을 보충하는 치료가 통할 수 있다는 근거가 되기도 합니다.

Q. 이 연구 결과가 실제 치료에 바로 적용되나요?
A. 아직은 기전을 규명하고 치료 표적 가능성을 제시한 단계입니다. 다만 필로카르핀, 서브스턴스 P 유사 점안액 등 관련 접근이 일부 연구·임상에서 효과를 보였습니다. 실제 진단과 치료는 반드시 전문 의료기관에서 받으시기 바랍니다.

⚠️ 본 글은 의학 정보 제공을 목적으로 하며, 정확한 진단·치료는 전문 의료기관에서 받으시기 바랍니다.