Nrf2, 항산화 유전자를 한꺼번에 켜는 조절자

산화 스트레스에 대응하는 세포의 방어 체계에는 여러 효소와 단백질이 관여합니다. 이들의 유전자 발현을 조절하는 주요 전사인자가 Nrf2입니다.

Nrf2는 항산화·해독과 세포 보호에 관여하는 여러 유전자의 발현을 조절합니다. 평소에는 Keap1을 포함한 단백질 복합체에 의해 분해가 촉진되지만, 산화·친전자성 자극에 반응해 분해가 줄면 축적되어 핵에서 작용합니다. 최근에는 이 단백질이 항산화와 별개로 염증을 직접 누른다는 것이 밝혀졌습니다. 오늘은 이 조절자가 노화와 면역에서 어떤 역할을 하는지, 그리고 사람 시험에서는 어떤 결과가 나왔는지 정리해 보겠습니다.

Nrf2는 어떻게 켜질까요?

평소 Nrf2는 비교적 빠르게 분해됩니다. Keap1이 Nrf2를 유비퀴틴화 효소 복합체에 연결해 분해를 촉진하기 때문입니다.

Keap1에는 반응성이 높은 시스테인 잔기가 여럿 있습니다. 산화 물질이나 특정 화합물이 이 잔기를 건드리면 Keap1의 모양이 바뀝니다.

• Keap1의 감지 부위가 변형되면 Nrf2의 유비퀴틴화와 분해를 촉진하는 기능이 약해질 수 있습니다
• 새로 만들어진 Nrf2가 분해되지 않고 쌓입니다
• 쌓인 Nrf2가 핵으로 들어가 항산화·해독 유전자들을 한꺼번에 켭니다

스트레스에 대응해 단백질의 분해 속도를 조절하는 체계입니다. 스트레스가 없을 때 활성이 완전히 사라지는 것은 아닙니다.

면역 — 항산화와 별개로 염증을 직접 누릅니다

오랫동안 이 단백질이 염증을 줄이는 이유는 활성산소를 없애기 때문이라고 여겨졌습니다. Kobayashi et al (2016)은 항산화 작용만으로는 설명되지 않는 추가 기전을 제시했습니다.

• Nrf2가 대식세포에서 인터루킨-6와 인터루킨-1베타의 전사를 막았습니다
• 그 방식은 이 유전자들 근처에 직접 결합해 RNA 중합효소가 모이는 것을 막는 것이었습니다
• 이 억제는 Nrf2가 보통 붙는 서열과 무관했고, 활성산소 수준과도 무관했습니다
• 생쥐 염증 모델에서도 같은 억제가 확인되었습니다

이 연구에서는 항산화 작용과 별개로 염증 유전자의 전사를 억제하는 기전이 관찰되었습니다. 기존 항산화 작용을 부정하는 결과는 아닙니다.

앞서 정리한 인터루킨-6와 종양괴사인자 칼럼의 그 물질들을 여기서 누릅니다.

사람에게 이것을 켜는 시도는 어땠을까요?

사람 연구에서는 성분과 대상 질환에 따라 결과가 달랐습니다. 여기서는 채소 유래 성분의 COPD 시험과 합성 약물의 진행성 콩팥병 시험을 살펴보겠습니다.

채소 성분 시험

Wise et al (2016)은 만성폐쇄성폐질환 환자 89명을 세 군으로 나누어 4주간 투여했습니다. 기관지 내시경으로 폐포 대식세포와 기관지 상피세포를 직접 채취해 검사했습니다.

• 혈장 대사물 농도로 보아 성분은 실제로 흡수되었습니다
• 그런데 Nrf2 표적 유전자의 발현 변화는 기준 대비 0.79～1.45배 범위에 흩어졌고, 세 군 사이에 일관된 양상이 없었습니다
• 통계적으로 유의한 변화가 아니었습니다
• 염증 지표와 폐기능도 군 사이에 차이가 없었습니다

흡수는 확인되었지만, 이 용량과 4주 투여 조건에서 일관된 표적 유전자 활성화는 확인되지 않았습니다.

합성 약물 시험

de Zeeuw et al (2013)은 제2형 당뇨병과 4기 만성콩팥병을 가진 2,185명을 대상으로 Nrf2 활성화 작용을 가진 바독솔론 메틸을 시험했습니다. 이 약의 작용을 Nrf2 하나로만 설명할 수는 없습니다.

• 1차 복합 종점인 말기신부전 또는 심혈관 사망의 위험비는 0.98이었습니다(95% 신뢰구간 0.70～1.37, P = 0.92)
• 그런데 심부전으로 입원하거나 사망한 사람이 시험군 96명, 위약군 55명이었습니다
• 그 위험비는 1.83이었습니다(1.32～2.55, P < 0.001)
• 독립적인 안전성 위원회의 권고로 시험이 조기에 중단되었습니다

위험비 1.83은 심부전 관련 입원 또는 사망의 순간위험이 대조군보다 높았다는 뜻입니다. 신뢰구간이 1을 포함하지 않아 통계적으로 유의한 차이였습니다. 이 결과는 해당 약물과 고위험 환자군에 관한 것이므로, 모든 항산화제의 위험으로 일반화해서는 안 됩니다.

종양 — 켜져 있으면 암세포가 더 잘 버팁니다

Nrf2의 작용은 암의 발생 단계와 종양의 유전적 특성에 따라서도 달라집니다.

Rojo de la Vega et al (2018)이 정리했듯이, 여러 암에서 Keap1이나 Nrf2 유전자에 변이가 생겨 이 경로가 계속 켜져 있습니다.

• 그러면 암세포가 항산화 능력을 얻어 항암제와 방사선을 더 잘 견딥니다
• 실제로 이런 변이가 있는 폐암은 예후가 나쁜 편입니다
• 그래서 암에서는 오히려 이 경로를 막는 약이 연구되고 있습니다

정상세포의 스트레스 방어를 돕는 작용과 이미 형성된 종양의 생존을 돕는 작용을 구분해야 합니다. 모든 노화·염증에서 활성화가, 모든 암에서 억제가 정답인 것은 아닙니다. 앞서 cGAS-STING 칼럼에서 본 것과 같은 구조가 반복됩니다.

자가면역질환에서는 어떨까요?

이 경로를 켜는 약 하나가 다발성경화증 치료에 쓰이고 있어요. 다만 그 약의 작용이 이 경로만으로 설명되지는 않습니다.

자가면역질환에서 이 경로를 켜는 것이 도움이 될 수 있다는 동물 자료는 있지만, 사람에게서 이 경로의 활성을 직접 재서 확인한 시험은 부족해요.

이레한의원 코멘트

인천 송도 이레한의원에서는 항산화 보충제를 여러 개 복용하는 분들과 상담합니다. 이럴 때는 성분의 기전, 몸에 흡수되는 정도, 실제 치료 효과와 안전성을 각각 확인해야 한다고 설명드립니다.

성분이 흡수되는 것과 표적 유전자가 켜지는 것은 다른 문제입니다. 위 COPD 시험에서는 성분의 흡수와 달리 표적 유전자 발현의 일관된 증가가 확인되지 않았습니다.

그리고 이 경로를 강하게 켜는 것이 항상 안전하지도 않습니다. 2,185명을 대상으로 한 시험은 심부전 위험 때문에 중단되었습니다.

한약 성분 가운데 이 경로를 켠다는 세포·동물 보고는 많아요. 그러나 사람에게 한약을 써서 이 표적 유전자가 실제로 켜지는지를 잰 연구는 확인되지 않았습니다. 다만 한 성분의 음성 결과를 모든 한약이나 채소의 효과가 없다는 근거로 확대해서도 안 됩니다.

이레한의원에서는 혈액검사나 유전자 검사를 시행하지 않습니다. 필요한 검사와 기존 약물의 조정은 해당 진료과에서 받으시도록 안내합니다. 저희는 현재 복용하는 약과 보충제를 확인하고, 소화와 수면, 피로 등 실제 불편의 경과를 함께 살핍니다.

자주 묻는 질문

Q. 브로콜리 같은 채소를 먹는 것이 의미가 없다는 뜻일까요?

A. 그렇지 않습니다. 위 시험은 성분을 정제해 4주간 투여했을 때 특정 유전자가 켜지는지를 본 것입니다. 채소를 먹는 것 자체의 이득은 식이섬유와 다른 영양소를 포함해 훨씬 넓은 문제입니다.

Q. 항산화 영양제가 노화를 늦출까요?

A. 소개한 연구들은 사람의 노화 예방 효과를 입증하지 않았습니다. 또한 바독솔론 시험의 심부전 위험은 해당 약물과 진행성 콩팥병 환자군의 결과이지, 모든 항산화 보충제가 같은 위험을 낸다는 뜻은 아닙니다. 기전만으로 효과나 안전성을 판단해서는 안 됩니다.

Q. 암이 있어도 항산화제를 먹어도 될까요?

A. 담당 주치의와 상의하셔야 합니다. 이 경로가 켜져 있으면 암세포가 항암제와 방사선을 더 잘 견딘다는 자료가 있습니다. 치료 중에는 특히 확인이 필요합니다.

Q. 그럼 이 경로를 켜는 확실한 방법은 무엇일까요?

A. 운동처럼 가벼운 스트레스를 주는 자극이 이 경로를 켠다는 자료가 있습니다. 다만 그 변화가 사람의 질병 위험을 얼마나 바꾸는지는 아직 확인되지 않았습니다. 인천 송도 진료실에서도 영양제보다 그쪽을 먼저 권해 드립니다.

참고문헌

• Kobayashi EH et al (2016) Nrf2 suppresses macrophage inflammatory response by blocking proinflammatory cytokine transcription. Nat Commun 7:11624
• Wise RA et al (2016) Lack of Effect of Oral Sulforaphane Administration on Nrf2 Expression in COPD: A Randomized, Double-Blind, Placebo Controlled Trial. PLoS One 11:e0163716
• de Zeeuw D et al (2013) Bardoxolone methyl in type 2 diabetes and stage 4 chronic kidney disease. N Engl J Med 369:2492-2503
• Rojo de la Vega M et al (2018) NRF2 and the Hallmarks of Cancer. Cancer Cell 34:21-43
• Sudini K et al (2016) A Randomized Controlled Trial of the Effect of Broccoli Sprouts on Antioxidant Gene Expression and Airway Inflammation in Asthmatics. J Allergy Clin Immunol Pract 4:932-940

⚠️ 본 글은 의학 정보 제공을 목적으로 하며, 정확한 진단·치료는 전문 의료기관에서 받으시기 바랍니다.